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Com o enfraquecimento do poder dos jesuítas e espanhóis, os bandeirantes paulistas perceberam que a Província del Guayrá era alvo fácil para captura de índios para serem utilizados como mão de obra escrava na agricultura paulista. Além disso, as condições eram favoráveis, inclusive para ampliação das fronteiras portuguesas e domínio de novos territórios.
Observem atentamente, no mapa que segue, a linha do Tratado de Tordesilhas, que dividia os domínios das coroas espanhola e portuguesa e os caminhos percorridos pelos bandeirantes, em especial pelas expedições de Raposo Tavares. 
Como vocês observaram, houve diferentes expedições para aprisionamento de índios. As reduções, por congregarem um grande número de índios, eram alvo preferido dos bandeirantes. As expedições no Guayrá, com participação de Raposo Tavares, ocorreram entre 1628 e 1633, no entanto, muitas ações de aprisionamento indígena já vinham acontecendo nessas terras de forma irregular e informal desde 1595.
É preciso compreender alguns fatores que contribuíram para as expedições dos bandeirantes na Província del Guayrá, como: a cumplicidade do governador do Paraguai, Xeria, que havia se casado com uma portuguesa do Rio de Janeiro, portanto havia estabelecido alianças com os portugueses, resultando na perda de território já colonizado; a cooperação de espanhóis com os portugueses paulistas, devido aos casamentos realizados entre eles; a contribuição de alguns caciques guairenhos que buscavam poder, nesse caso, com apoio dos bandeirantes.
Em agosto de 1632, depois de alguns meses com a cidade sitiada pelos bandeirantes paulistas, a vinda do bispo de Assunção, Cristóbal de Aresti, e a verificação das condições precárias de Villa Rica e sua impossibilidade de resistência, decidiu-se pela transferência da cidade para além do Rio Paraná. Em outubro de 1632, toda a população de Villa Rica já havia chegado à sua nova morada do outro lado do Rio Paraná, próximo a Serra do Maracaju. Com isso, estava efetivada a saída definitiva dos espanhóis da Província del Guayrá, um ano depois do fim das reduções jesuíticas, que haviam - algumas delas - sido destruídas pelos bandeirantes e outras abandonadas pelos jesuítas.